Πώς το… Gila Monster προκάλεσε φρενίτιδα με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας που θεραπεύουν δεκάδες ασθένειες

Το Gila monster είναι μια δηλητηριώδης σαύρα της Βόρειας Αμερικής που έχει μήκος περίπου 50 εκατοστά και έχει ένα χαρακτηριστικό κάλυμμα από μαύρα και πορτοκαλί λέπια. Αυτό το ληθαργικό ερπετό, το οποίο κατοικεί ως επί το πλείστον κάτω απο τη γη και τρώει μόλις τρεις με τέσσερις φορές το χρόνο, είναι η απίθανη έμπνευση για ένα από τα μεγαλύτερα blockbusters της φαρμακευτικής: μια νέα γενιά φαρμάκων για την απώλεια βάρους που έχει προκαλέσει σε ασθενείς -αλλά και επενδυτές- φρενίτιδα. Φάρμακα αρχικά φτιαγμένα για τον διαβήτη, φαίνεται ότι έχουν επίσης οφέλη σε παθήσεις της καρδιάς, των νεφρών, του ήπατος και όχι μόνο.

Από τα τέλη της δεκαετίας του 1980, οι επιστήμονες πίστευαν ότι μια ορμόνη του εντέρου που ονομάζεται πεπτίδιο-1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (glp-1), η οποία εκκρίνεται από τα έντερα μετά από ένα γεύμα, θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία του διαβήτη. Το glp-1 αυξάνει την παραγωγή ινσουλίνης (μια ορμόνη που μειώνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα) και μειώνει την παραγωγή γλυκαγόνης (η οποία αυξάνει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα). Αλλά το glp-1 διασπάται από τα ένζυμα στο σώμα πολύ γρήγορα, έτσι λειτουργεί μόνο για λίγα λεπτά. Επομένως, εάν επρόκειτο να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο, οι ασθενείς θα αντιμετώπιζαν την ανεπιθύμητη προοπτική να χρειάζονται ενέσεις glp-1 κάθε ώρα.

Το 1990, ο John Eng, ερευνητής στο Ιατρικό Κέντρο Veterans Affairs στο Μπρονξ, ανακάλυψε ότι η εξεντίνη-4, μια ορμόνη που βρίσκεται στο δηλητήριο του τέρατος Gila, ήταν παρόμοια με την ανθρώπινη glp-1. Είναι σημαντικό ότι η εξενδίνη-4 που απελευθερώνεται μετά από ένα από τα σπάνια γεύματα του τέρατος είναι πιο ανθεκτική στην ενζυμική διάσπαση από το glp-1, μένοντας στο σώμα του για ώρες. Χρειάστηκε πάνω από μια δεκαετία πριν εγκριθεί η εξενατίδη, μια συνθετική εκδοχή της ορμόνης της σαύρας, που δημιουργήθηκε από την Eli Lilly, έναν αμερικανικό φαρμακευτικό κολοσσό, και την Amylin Pharmaceuticals, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας, για τη θεραπεία του διαβήτη στην Αμερική. Αυτή η ανακάλυψη ώθησε άλλες εταιρείες να αναπτύξουν πιο αποτελεσματικά και μεγαλύτερης διάρκειας φάρμακα glp-1 ως θεραπευτική επιλογή για τον διαβήτη, πέρα ​​από τις ενέσεις ινσουλίνης.

Οι επιστήμονες γνώριζαν επίσης ότι το glp-1 είχε μια άλλη παρενέργεια: επιβράδυνε τον ρυθμό «γαστρικής εκκένωσης», που επιτρέπει στα τρόφιμα να παραμένουν στο στομάχι για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και καταστέλλουν την όρεξη. Αλλά τα πιθανά οφέλη για την απώλεια βάρους δεν ήταν αρχικά ο στόχος. Μόλις το 2021, η Novo Nordisk, μια δανέζικη εταιρεία, έδειξε δεδομένα από μια κλινική δοκιμή όπου οι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι ασθενείς λάμβαναν μια εβδομαδιαία δόση του διαβητικού φαρμάκου της σεμαγλουτίδης με βάση το glp-1, το οποίο τότε κυκλοφορούσε στην αγορά με το όνομα Ozempic, για 68 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα ήταν συγκλονιστικά! Οι συμμετέχοντες είχαν χάσει το 15% του σωματικού τους βάρους, κατά μέσο όρο.

Ασύλληπτα κέρδη

Στη συνέχεια, τα φάρμακα που μιμούνται την ορμόνη glp-1 έγιναν υπερπαραγωγές. Με σχεδόν το ήμισυ του παγκόσμιου πληθυσμού να αναμένεται να είναι παχύσαρκος ή υπέρβαρος μέχρι το 2030, σύμφωνα με την Παγκόσμια Ομοσπονδία Παχυσαρκίας, η ζήτηση για αυτά τα φάρμακα αυξάνεται. Το Bloomberg, εκτιμά ότι αυτά τα φάρμακα θα φτάσουν τα 80 δισεκατομμύρια δολάρια σε ετήσιες πωλήσεις μέχρι τότε . Η ανάγκη της αγοράς προβλέπεται να αυξάνεται κατά 26% ετησίως τα επόμενα 5 χρόνια, σε σύγκριση με 16% ετησίως για τα ογκολογικά φάρμακα και 4% ετησίως για τα ανοσολογικά φάρμακα, τους δύο άλλους μεγαλύτερους τομείς της φαρμακολογίας.

Μέχρι στιγμής μόνο τρία φάρμακα glp-1 έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία παχύσαρκων ή υπέρβαρων ατόμων: λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη, που αναπτύχθηκαν από τη Novo και tirzepatide, φτιαγμένο από τη Lilly. Όμως η αγορά έχει ήδη προσελκύσει ένα κύμα ανταγωνιστών . Το Bloomberg παρακολουθεί σχεδόν 100 πειραματικά φάρμακα που βρίσκονται στο στάδιο των δοκιμών. Οι περισσότερες νέες θεραπείες ελπίζουν να ξεπεράσουν τη σεμαγλουτίδη και την τιρζεπατίδη δημιουργώντας φάρμακα που είναι ευκολότερα στη λήψη, προκαλούν λιγότερες παρενέργειες ή προσφέρουν πιο αποτελεσματική απώλεια βάρους .

Τόσο η σεμαγλουτίδη όσο και η τιρζεπατίδη είναι ενέσεις που πρέπει να λαμβάνονται κάθε εβδομάδα. Μόλις σταματήση η λήψη το μεγαλύτερο μέρος του βάρους επιστρέφει μέσα σε ένα χρόνο. Η Amgen, μια μεγάλη αμερικανική εταιρεία βιοτεχνολογίας, αναπτύσσει ένα φάρμακο κατά της παχυσαρκίας που βασίζεται σε δόσεις μία φορά το μήνα και ελπίζει ότι τα αποτελέσματα της απώλειας βάρους θα διαρκέσουν ακόμη και μετά το τέλος της θεραπείας. Το amg133 ενεργοποιεί τους υποδοχείς για το glp-1 ενώ αναστέλλει τους υποδοχείς του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου (gip), μιας ορμόνης που εκκρίνεται στο λεπτό έντερο ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής και διεγείρει την παραγωγή τόσο της ινσουλίνης όσο και της γλυκαγόνης. Η εταιρεία διεξάγει τώρα κλινικές δοκιμές για να διαπιστώσει εάν οι ασθενείς μπορούν, με την πάροδο του χρόνου, να «απογαλακτιστούν» σταδιακά προς μικρότερες δόσεις.

Η μετάβαση από τις ενέσεις σε χάπια θα έκανε επίσης τα φάρμακα πολύ πιο ανεκτά για όσους αντιπαθούν τις βελόνες. Η Novo εργάζεται σε μια από του στόματος εκδοχή της σεμαγλουτίδης που λειτουργεί εξίσου καλά με τα ενέσιμα της. Αλλά το χάπι απαιτεί 20 φορές την ποσότητα του δραστικού συστατικού από την ένεση και πρέπει να λαμβάνεται καθημερινά. Με έλλειψη σεμαγλουτίδης, η Novo αναγκάστηκε να καθυστερήσει την κυκλοφορία της από του στόματος έκδοσης. Η Lilly έχει επίσης ένα καθημερινό χάπι που στοχεύει τους υποδοχείς glp-1 που ονομάζεται ορφοργλιπρόνη σε κλινικές δοκιμές τελευταίου σταδίου.

Ένα άλλο μειονέκτημα των φαρμάκων με βάση το glp-1 είναι η ναυτία και ο έμετος που συχνά συνοδεύουν τη χρήση τους. Η Zealand Pharma, μια δανέζικη εταιρεία βιοτεχνολογίας, αναπτύσσει ένα φάρμακο που βασίζεται σε μια διαφορετική ορμόνη που ονομάζεται αμυλίνη, η οποία παράγεται στο πάγκρεας μαζί με την ινσουλίνη ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής. Αλλά σε αντίθεση με το glp-1, το οποίο καταστέλλει την όρεξη, η αμυλίνη προκαλεί κορεσμό ή το αίσθημα πληρότητας μετά από ένα γεύμα.

Ο Adam Steensberg, αφεντικό της Zealand , λέει ότι στους περισσότερους ανθρώπους μια ορμόνη που ονομάζεται λεπτίνη απελευθερώνεται από τον λιπώδη ιστό που δίνει σήμα στον εγκέφαλο ότι το στομάχι είναι γεμάτο. Τα παχύσαρκα άτομα δεν είναι ευαίσθητα σε αυτή την ορμόνη. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ανάλογα της αμυλίνης μπορούν να κάνουν τους ανθρώπους ευαίσθητους ξανά στη λεπτίνη, βοηθώντας τους να σταματήσουν να τρώνε νωρίτερα. Το αίσθημα κορεσμού, αντί να μειώνει την όρεξη, μπορεί επίσης να μειώσει το αίσθημα ναυτίας. Ο Steensberg λέει ότι τα αποτελέσματα από δοκιμές πρώιμου σταδίου δείχνουν ότι το φάρμακό του θα μπορούσε να επιτύχει παρόμοια απώλεια βάρους με τα φάρμακα glp-1, αλλά με λιγότερη ναυτία και έμετο.

Εκτός από τις ενοχλητικές ενέσεις και τη ναυτία, μια μεγαλύτερη ανησυχία είναι ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα δεν χάνουν απλώς λίπος, αλλά χάνουν επίσης μυϊκή μάζα. Μερικοί ασθενείς μειώνουν σχεδόν το 40% του σωματικού τους βάρους σε άλιπη μάζα, μια σοβαρή ανησυχία για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Για να αντιμετωπίσουν αυτό, οι εταιρείες δοκιμάζουν, παράλληλα με τα φάρμακα glp-1, φάρμακα που αρχικά είχαν σχεδιαστεί για τη θεραπεία της μυϊκής ατροφίας.

Η Regeneron, μια αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία, δοκιμάζει φάρμακα που μπλοκάρουν τη μυοστατίνη και την ακτιβίνη, πρωτεΐνες που αναστέλλουν την ανάπτυξη των μυών στο σώμα. Ο συνδυασμός με σεμαγλουτίδη, μπορεί ενδεχομένως να ενισχύσει την ποιότητα της απώλειας βάρους διατηρώντας τους μυς. Ομοίως, η BioAge, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα την Καλιφόρνια, δοκιμάζει ένα φάρμακο που ενεργοποιεί τον υποδοχέα της απελίνης που μπορεί να ληφθεί μαζί με το Lilly’s tirzepatide — Apelin, μια ορμόνη που εκκρίνεται μετά την άσκηση και δρα στους σκελετικούς μυς, την καρδιά και το κεντρικό νευρικό σύστημα για τη ρύθμιση του μεταβολισμού και προωθεί την αναγέννηση των μυών. Σε παχύσαρκα ποντίκια, ο συνδυασμός οδήγησε σε μεγαλύτερη απώλεια βάρους σε σύγκριση με μόνη την τιρζεπατίδη, διατηρώντας παράλληλα τον άπαχο ιστό του σώματος.

Τα φάρμακα αδυνατίσματος δεν είναι μόνο για να χάσεις κιλά. Επειδή η παχυσαρκία συνδέεται με περισσότερα από 200 προβλήματα υγείας, συμπεριλαμβανομένων των εγκεφαλικών επεισοδίων, των προβλημάτων των νεφρών και του λιπώδους ήπατος, τα φάρμακα glp-1 αποδεικνύονται χρήσιμα για κάτι περισσότερο από την απλή παχυσαρκία.

Μια πρόσφατη κλινική δοκιμή από τη Novo, η οποία διήρκεσε πέντε χρόνια και συμμετείχαν περισσότεροι από 17.500 συμμετέχοντες, διαπίστωσε ότι η σεμαγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο σοβαρών καρδιακών προβλημάτων όπως καρδιακά επεισόδια, εγκεφαλικά επεισόδια ή θάνατο από καρδιακές παθήσεις κατά 20%. Η Novo πιστεύει ότι τα οφέλη της θεραπείας για την καρδιά δεν οφείλονται μόνο στην απώλεια βάρους, επειδή η μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών προβλημάτων συνέβη νωρίς, πριν οι ασθενείς χάσουν βάρος. Τον Μάρτιο η σεμαγλουτίδη εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για τη μείωση του κινδύνου καρδιακών παθήσεων σε παχύσαρκα ή υπέρβαρα άτομα, την πρώτη φορά που εγκρίθηκε ένα φάρμακο για την απώλεια βάρους για αυτόν τον σκοπό. Τα αποτελέσματα από άλλη κλινική δοκιμή έδειξαν ότι η σεμαγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο συμβάντων που σχετίζονται με νεφρική νόσο κατά 24% σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Ένα άλλο φάρμακο για την απώλεια βάρους, το survodutide, που αναπτύχθηκε από την Boehringer Ingelheim, μια γερμανική φαρμακευτική εταιρεία, και τη Zealand, έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα για τη θεραπεία μιας σοβαρής ηπατικής πάθησης που ονομάζεται στεατοηπατίτιδα που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία . Αυτό προκαλείται από τη συσσώρευση υπερβολικού λίπους στο ήπαρ και μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο του ήπατος ή ηπατική ανεπάρκεια. Σε μια πρόσφατη δοκιμή 295 ασθενών, το 83% είδε σημαντική βελτίωση στην κατάστασή του όταν έλαβε θεραπεία με σουρβοντουτίδη, σε σύγκριση με το 18% όσων έλαβαν πλασίμπο φάρμακο. Το Survodutide στοχεύει υποδοχείς για glp-1 και γλυκαγόνη. Ο Waheed Jamal από την Boehringer Ingelheim λέει ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι η γλυκαγόνη διασπά περισσότερο λίπος στο ήπαρ σε σύγκριση με το glp-1 και μειώνει την ίνωση (συσσώρευση υπερβολικού ουλώδους ιστού στο ήπαρ).

Το έντερο συναντά τον εγκέφαλο

Ενώ έχει δοθεί μεγάλη έμφαση στη δράση αυτών των φαρμάκων στη βελτίωση της μεταβολικής υγείας, οι επιστήμονες αποκαλύπτουν τώρα ότι αυτά τα φάρμακα συνδέονται επίσης με τον εγκέφαλο και το ανοσοποιητικό σύστημα, αλληλεπιδρώντας με τους υποδοχείς glp-1 στον εγκέφαλο.

Ο Daniel Drucker, ερευνητής διαβήτη στο Mount Sinai Hospital στο Τορόντο, διαπίστωσε ότι σε ποντίκια που πάσχουν από εκτεταμένη φλεγμονή σε όλο το σώμα, τα φάρμακα με glp-1 βελτίωσαν την κατάσταση, αλλά μόνο όταν οι υποδοχείς στον εγκέφαλο δεν ήταν αποκλεισμένοι. Όταν οι υποδοχείς του εγκεφάλου στα ποντίκια είτε μπλοκαρίστηκαν είτε διαγράφηκαν γενετικά, οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των φαρμάκων χάθηκαν. Αυτό υποδηλώνει ότι τα φάρμακα glp-1 εξημερώνουν τη φλεγμονή δρώντας στα εγκεφαλικά κύτταρα.

Για μερικούς αυτό υποδηλώνει ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να είναι χρήσιμα για τη θεραπεία εγκεφαλικών διαταραχών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον, που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή στον εγκέφαλο. Από το 2021, η Novo διεξάγει μια κλινική δοκιμή που περιλαμβάνει περισσότερους από 1.800 ασθενείς για να ελέγξει εάν η σεμαγλουτίδη βοηθά τους ασθενείς με πρώιμα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ. Η μελέτη αυτή αναμένεται να ολοκληρωθεί έως το 2026.

Ο Δρ Ντράκερ βλέπει τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των φαρμάκων glp-1 ως βασικές για την εξέλιξή τους. Σημειώνει ότι εκτός από το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον, η χρόνια φλεγμονή είναι παράγοντας πολλών επιπλοκών για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία και επηρεάζει όργανα όπως τα νεφρά, την καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία και το συκώτι. Εάν αυτά τα φάρμακα τελικά βοηθήσουν στη θεραπεία αυτών των καταστάσεων, ο Δρ Ντράκερ πιστεύει ότι οι ιδιότητές τους που μειώνουν τη φλεγμονή θα μπορούσαν να εξηγήσουν μέρος της επιτυχίας τους.

Οι κατασταλτικές της όρεξης επιδράσεις αυτών των φαρμάκων έχουν επίσης αυξήσει το ενδιαφέρον για την ικανότητά τους να περιορίζουν την επιθυμία για άλλες ουσίες. Ερευνητές στη Δανία ερεύνησαν την επίδραση των φαρμάκων glp-1 σε άτομα με ανάγκη χρήσης αλκοόλ. Στη μελέτη 130 ατόμων, δεν βρήκαν διαφορά μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποίησαν τα φάρμακα (παράλληλα με τη θεραπεία) σε σύγκριση με αυτούς που χρησιμοποιούσαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, υπήρξε μείωση στην κατανάλωση αλκοόλ σε παχύσαρκους ασθενείς. Όταν οι ερευνητές εξέτασαν την εγκεφαλική δραστηριότητα των ασθενών δείχνοντάς τους εικόνες αλκοολούχων ποτών, για εκείνους στις ομάδες εικονικού φαρμάκου τα κέντρα ανταμοιβής του εγκεφάλου τους φωτίστηκαν. Για τους ασθενείς που λάμβαναν φάρμακα glp-1, η δραστηριότητα του εγκεφάλου στις περιοχές που σχετίζονται με την ανταμοιβή και τον εθισμό μετριάστηκε, υποδεικνύοντας ένα άμεσο εγκεφαλικό αποτέλεσμα. Ορισμένοι ερευνητές διερευνούν τώρα ενεργά εάν τα ναρκωτικά ενδέχεται να έχουν αντίκτυπο στον τρόπο με τον οποίο οι άνθρωποι χρησιμοποιούν άλλες εθιστικές ουσίες όπως ο καπνός ή η μαριχουάνα.

Όλα αυτά τα ευρήματα βρισκονται ακόμα σε πρώϊμο στάδιο και είναι νωρίς για να πανηγυρίσει κανείς. Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι δαπανηρή και χρονοβόρα. Υπάρχουν επίσης μεγάλα ποσοστά αποτυχίας. Οι επιτυχίες στο εργαστήριο μπορεί να μην λειτουργούν σε ανθρώπους και τα αποτελέσματα σε μικρές ομάδες μπορεί να μην επαναλαμβάνονται σε μεγαλύτερες. Αλλά με τη δυνατότητα αντιμετώπισης δεκάδων καταστάσεων πολύ πέρα ​​από την παχυσαρκία και τον διαβήτη, η ελπίδα γύρω από τα νέα πολυφάρμακα θα αυξηθεί.